Recherche en hépato-gastroentérologie
A. Les enjeux et les moyens de la recherche en hépato-gastroentérologie en France
LES ENJEUX : Il s’agit avant tout d’un enjeu de santé publique puisque les maladies digestives, (du tube digestif, du foie ou du pancréas) sont des maladies fréquentes aux premiers rangs desquels l’on peut retenir les pathologies liées à l’alcool, aux hépatites virales, à l’obésité et aux distorsions métaboliques qui en découlent, les cancers digestifs dont beaucoup sont en augmentation d’incidence, les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, et enfin les troubles fonctionnels digestifs, véritable enjeu économique et médical. Tous les axes de la recherche sont abordés dans le cadre de l’hépato-gastroentérologie.
Tout d’abord, elle va cibler le dépistage que ce soit par exemple des cancers (avec au premier rang le dépistage du cancer du côlon en population générale) ou de la fibrose hépatique. La prévention des maladies digestives est aussi abordée en particulier dans le cadre du cancer induit par les comportements alimentaires, les maladies induites par les troubles métaboliques et l’obésité, le traitement des infections virales et des hépatites chroniques afin de prévenir la survenue du carcinome hépatocellulaire, et bien d’autres cibles relevant de la prévention. Un autre enjeu est celui du diagnostic précoce car malheureusement beaucoup de maladies, notamment encore une fois les cancers, sont de diagnostics trop tardifs et la recherche en hépato-gastroentérologie et en association avec d’autres spécialités a un rôle majeur. On insistera aussi sur l’importance de développer des techniques non invasives de diagnostic et d’améliorer toutes les techniques d’endoscopie et celles associées à l’endoscopie qui font partie de notre arsenal quotidien. Le quatrième volet est le traitement, puisque beaucoup de maladies hépatiques et digestives sont encore insuffisamment traitées et surtout n’arrivent pas toutes à la guérison. Tous ces aspects constituent un véritable défi médico-scientifique.
LES MOYENS : Tous les aspects sont abordés, avec en premier lieu la recherche fondamentale que l’on appellera plutôt « translationnelle » qui est à l’interface entre une problématique scientifique et une transformation des résultats de cette recherche vers une application clinique. A noter que dans ce contexte, l’implication des hépato-gastroentérologues est primordiale en collaboration avec les chercheurs du secteur institutionnel et du secteur privé. Le deuxième type de recherche est la recherche clinique dans le cadre de l’épidémiologie, du diagnostic et du dépistage.
Enfin, la recherche thérapeutique qu’elle soit institutionnelle ou en collaboration avec l’industrie pharmaceutique, est essentielle. Cette recherche translationnelle, clinique ou thérapeutique, est menée par des acteurs médecins et chercheurs qui ont différents outils moléculaires et/ou modèles expérimentaux à leur disposition mais aussi des cohortes clinico-biologiques (volontiers prospectives) dont le but est de corréler les données cliniques et le suivi des patients sous traitement à des prélèvements biologiques notamment sanguins et tissulaires.
Les laboratoires de recherche institutionnels (mixtes Université -INSERM, CNRS, INRA,…) des acteurs où les hépato-gastroentérologues doivent s’insérer ou être formés pour les plus jeunes. Les partenaires sont multiples que ce soit les grands organismes (Inca, INSERM, CEA, Institut Pasteur…), l’industrie pharmaceutique, mais aussi les sociétés savantes et les groupes coopérateurs. Ces derniers sont force de soutien financier (bourses, projets) et/ou de promotion. La liste n’est pas exhaustive mais citons la SNFGE, l’AFEF, la SFED, le GETAID, le CFP, la FFCD, le groupe PRODIGE, GERCOR, ACCORD, UNICANCER…. Il y a aussi les appels d’offre multiples ciblés sur les maladies digestives ou sur les cancers et les maladies métaboliques : ils sont de type Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC), appels d’offres pour la recherche translationnelle, innovation thérapeutique ou épidémiologique. L’oncologie est très représentée dans ce contexte via l’Institut National du Cancer (INCa) mais il existe d’autres partenaires comme les sociétés de Chirurgie, les sociétés de Pathologies, les acteurs de Santé Publique, les associations et fondations.
Ces partenaires sont également forces de proposition pour des essais nationaux de cohortes de suivis et de traitements de patients. Les financements sont issus de ces différents appels d’offre mais aussi de ces sociétés ou d’associations.
Enfin, la présence active au sein des groupes internationaux européens voire au-delà est primordiale pour être force de proposition ou à défaut faire participer la France à des essais cliniques internationaux ou des consortiums en particulier via des programmes Européen ou à défaut transfrontaliers.
B. Place de la recherche francaise en hépato-gastroentérologie
La recherche française en hépato-gastroentérologie s’inscrit dans une compétition internationale qui est très importante non seulement en Europe mais aussi avec les pays asiatiques et de l’Amérique du nord.
Au-delà de la compétition, la recherche française participe à de nombreux consortiums (Horizon2020 par exemple) et s’inscrit dans de nombreuses sociétés européennes ou américaines, dont les acteurs français de cette recherche sont soit membres, soit participent à des essais multi-centriques qu’il est important de mener à bien, afin que le pays soit représenté dans ces sociétés et dans ces instances. C’est une manière aussi de s’inscrire dans les réunions de consensus et recommandations internationales.
Recherche en hépatologie :
Les constats sont les suivants :
- L’hépatite C a occupé une place centrale dans la recherche en hépatologie et il faut en tirer les leçons :
- La recherche industrielle ne doit pas assécher la recherche académique, mais la compléter
- La compétition est internationale et la mise en place de cohortes nationales est un modèle à transposer pour les autres pathologies hépatiques
- La recherche accompagne l’évolution de l’épidémiologie. D’une part le retour « aux fondamentaux » : les maladies chroniques du foie peuvent évoluer vers la cirrhose et le cancer du foie dont le taux de mortalité reste élevé. D’autre part, les causes prépondérantes de maladies du foie sont la consommation excessive d’alcool et le syndrome métabolique. Ceci ouvre la voie à une recherche transdisciplinaire.
- L’hépatite B est une cause majeure de maladie du foie à l’échelle mondiale. L’expertise de la recherche française dans ce domaine, illustrée par le programme HBV Cure, se met au service des malades des pays du sud.
- La force de la recherche française en hépatologie est de ne pas délaisser les maladies plus rares. Ceci est illustré par les Réseaux dédiés aux maladies auto-immunes, aux maladies des voies biliaires et aux maladies vasculaires du foie et les Centres agréés de maladies digestives rares.
- Enfin, les apports potentiels de l’intelligence artificielle ouvrent des perspectives infinies, qu’il s’agisse de la médecine personnalisée, de la modélisation des maladies du foie ou du développement d’organoïdes.
Réalisations :
Les équipes françaises se sont illustrées dans tous les domaines de la recherche clinique et transversale académiques dans le cadre des maladies hépatiques. En particulier, l’investissement à long terme dans les cohortes, le développement de techniques innovantes ou la mise en place de thérapeutiques ambitieuses ont assuré à la recherche française une visibilité internationale qu’il convient de maintenir et de développer. Ces développements ont pu aboutir grâce l’investissement des centres cliniques à l’échelon local, par le biais de créations de bases de données et biobanques, bénéficiant du soutien des réseaux de CRB et des DRCI locales/centrale (APHP). L’obtention régulière de financements institutionnels par le biais du Programme Hospitalier de Recherche Clinique (PHRC), mais aussi d’organismes dédies comme l’Agence Nationale de Recherches sur le SIDA et les Hépatites Virales (ANRS) ou l’INCa a été majeure ces dernières années. La recherche translationnelle a quant à elle été portée par l’ANR, les RHU ou des projets européens de type H2020.
Les cohortes françaises des maladies chroniques du foie sont nombreuses. Parce qu’elles étaient initialement principalement axées sur les infections virales, l’ANRS a donc joué un rôle majeur dans la promotion de la recherche en Hépatologie ces dernières années. Que ce soit dans le contexte du développement de nouvelles molécules antivirales (cohortes Hepather [1], Cupic [2], Cupilt [3]) ou dans le cadre de situations cliniques particulières (Cirvir [4], Prethevic [5]), elles ont assuré la mise en place de réseaux de recherche solides grâce à la construction de bases de données multicentriques et de biobanques attenantes.
Les publications sont nombreuses, les études ancillaires couvrant des domaines aussi variables que l’identification de facteurs de risques et nouveaux biomarqueurs [6], la validation de nouvelles pratiques et thérapeutiques [7] ou l’évaluation des coûts [8]. D’autres cohortes hors infections virales ont été initiées selon le même modèle, comme les cohortes CIRRAL (cirrhoses alcooliques compensées) [6], CALMET (fibroses extensives et cirrhoses dysmétaboliques), COMAD-HAA (maladies alcooliques du foie) ou CONSTANCE (population générale et syndrome métabolique) [9]. Outre la description du devenir des patients ayant une maladie chronique du foie, l’exploitation des bases de données offre la perspective de création d’outils de prise en charge personnalisée de ces pathologies [10]. Certaines entraînent même des modifications de pratiques et ou recommandations comme le score AFP [11], en passe d’être universellement adopté pour l’optimisation de la sélection des patients avec carcinome hépatocellulaire (CHC) relevant d’une transplantation. Plus récemment, la cohorte multicentrique CHIEF (Carcinome Hépatocellulaire En France) a débuté et ambitionne de suivre 5000 patients atteints de CHC au pronostic redoutable. Cette meilleure connaissance de l’évolution des maladies du foie est en train d’être enrichie par l’apport de découvertes sans cesse plus importantes de la recherche translationnelle conduite à partir des biobanques attenantes aux cohortes.
Ainsi, outre la poursuite de leur exploitation, ces cohortes ont vocation à être intégrées dans des consortia internationaux qui nous placeront en première ligne lorsque la médecine personnalisée s’intègrera dans la pratique quotidienne de l’Hépatologie : biomarqueurs utiles à la prédiction du risque ou le diagnostic des complications des maladies du foie [10], affinement des stratégies de dépistage des complications de la cirrhose [12, 13], choix du traitement optimal, notamment pour le CHC dont les études translationnelles notamment de génomique fonctionnelle révèlent que près d’un quart de ces tumeurs présente des mutations génétiques pouvant être ciblées [14].
Le développement des méthodes non-invasives de fibrose est un excellent exemple des paris pris par les équipes françaises dans la promotion de l’innovation pour la prise en charge des maladies du foie [15-17]. Tests sériques, élastométrie et algorithmes sont désormais légion : la « transformation de l’essai » se fera lorsque notre communauté aura convaincu les pouvoirs publics de les appliquer à l’échelon de la population générale pour l’identification des maladies chroniques du foie, comme cela est déjà le cas chez les patients avec cirrhose pour le dépistage non-invasif de l’hypertension portale [18].
L’enjeu est de taille, car au-delà se profile la promotion d’un dépistage du CHC enfin efficace à grande échelle, incluant des procédures de rappel du patient et/ou son équipe médicale grâce aux technologies nouvelles (sms, réseaux sociaux). C’est finalement sur ce point que nous avons le plus de chance d’améliorer le pronostic du CHC, en favorisant l’accès aux traitements curatifs chez le plus grand nombre. Dans ce domaine la France s’est illustrée dans la conduite d’essais thérapeutiques sur le dépistage qui font aujourd’hui référence [19, 20].
D’un point de vue thérapeutique, la révolution des traitements antiviraux ces 15 dernières années a très positivement influencé la recherche française en Hépatologie (deuxième place internationale en termes de publications) [21, 22]. Outre la participation à de nombreux essais industriels de Phase 3 ayant conduit à l’éradication du VHC en cours et le contrôle des infections par le VHB ou le VHD, la France s’est illustrée notamment par le biais de l’ANRS non seulement par la conduite d’essais thérapeutiques académiques [23] mais aussi par des études de phase 4 [7].
Actuellement, les deux succès majeurs en sont la cohorte sus-citée ANRS CO12 Hepather [1] qui regroupe plus de 20 000 patients avec infections virales chroniques B et C dont la plupart sont sous traitement anti-viral (financement mixte académique et industriel), ainsi que le programme de recherche « HBV-Cure » qui propose de développer de nouvelles approches visant à l’éradication du VHB à travers des essais thérapeutiques dirigés contre ce virus et la surinfection par le virus Delta. Plus récemment, des traitements efficaces dans le cadre des stéatopathies métaboliques sont en cours d’évaluation dans le cadre d’études industrielles de phase 3 et devront permettre le développement d’une recherche translationnelle académique dans les années futures [24]. Enfin, de nombreux aspects de la recherche thérapeutique au cours des pathologies hépatiques graves relèvent du domaine exclusivement académique avec un soutien fort du PHRC: c’est le cas de l’hépatique alcoolique aigüe sévère (essais CORPENTOX sur la pentoxyfilline [25], ANTIBIOCOR sur l’apport des antibiotiques) ou des infections bactériennes [26-28] (essais PROPILARIFAX sur la rifaximine, NORFLOCIR sur la noroxine [29]). En particulier, la France s’est illustrée dans le domaine de l’hypertension portale, que ce soit à travers des données observationnelles [30, 31] ou interventionnelles [32, 33]. Enfin, la recherche translationnelle dans le contexte des pathologies graves du foie est également développée [34].
La France garde aussi une place dominante dans la recherche et la clinique des maladies vasculaires du foie [35, 36] ou des hépatopathies cholestasiantes [37] qui sont soutenues par des fonds dédiés aux filières maladies rares (réseau FilFoie). Les données sur l’utilisation du Bezafibrate dans les formes résistantes de cholangite biliaire primitive en sont un exemple [38]. Les autres maladies rares sont également couvertes par une recherche de qualité portant sur des domaines complexes comme la pharmacothérapie ciblée ou le développement de la thérapie génique.
La transplantation hépatique, enfin, a été mise à l’honneur par les équipes françaises. Des nouveaux paradigmes au cours des pathologies liées à l’alcool [39], aux traitements d’accompagnements de la maladie hépatique causale en péri-greffe [40, 41], l’affinement des algorithmes décisionnels [42] a assuré à la France une reconnaissance internationale de son expertise dans ce domaine pointu. Sur un aspect plus chirurgical, des approches de modélisation anatomique et fonctionnelle sont nécessaires pour appréhender des situations délicates telles que transplantation à donneur vivant et split. La reconstitution d’une anatomie par imagerie 3D et le développement de nouveaux outils d’imagerie ne pourront que faciliter le geste de l’opérateur (humain et/ou robot) en per opératoire. L’utilisation de greffons dits limites en particulier les greffons stéatosiques pourra certainement être développée grâce à l’utilisation de machines de perfusion et de « délipidation ». Prévenir la récidive de la maladie initiale, le rejet aigu et chronique, les complications du traitement immunosuppresseur sont des objectifs majeurs qui seront atteints grâce à l’étude de nouveaux biomarqueurs. Dans l’attente d’un greffon hépatique, à l’heure actuelle, nous ne disposons que de systèmes extracorporels qui assurent une dialyse mais ne peuvent pas suppléer aux différentes fonctions essentielles du foie. Un enjeu majeur de recherche réside dans le fait de rendre un bioréacteur fonctionnel en implémentant dans celui-ci des cellules hépatiques différenciées [43].
RECHERCHE EN CANCEROLOGIE DIGESTIVE : Les hépato-gastroentérologues pour une part se doublent de Cancérologues spécialisés en Cancérologie Digestive, et participent par ce biais-là avec nos confrères oncologues à la recherche sur les cancers digestifs au sein des groupes coopérateurs que sont la Fédération Française de Cancérologie Digestive (FFCD), le groupe GERCOR, et le groupe digestif d’UNICANCER, regroupés dans l’intergroupe PRODIGE. Ces groupes ont été à l’origine de grandes études de phase 3 qui ont profondément modifié les pratiques médicales et imposé de nouveaux standards internationaux. L’impact des études de l’intergroupe PRODIGE est le fruit du travail collaboratif qui permet en France de n’avoir qu’un seul intergroupe pour les grandes études de phase III, permettant un recrutement performant sur tout le territoire national. L’effet est bénéfique pour la recherche et pour les patients qui peuvent partout participer à des études thérapeutiques et bénéficier des traitements les plus innovants dans un cadre maitrisé de sécurité médicale et éthique. Nous ne citerons que des grands essais dits « institutionnels » mais les acteurs oncologues digestifs français sont aussi présents dans les essais dits « industriels ».
La liste n’est pas exhaustive mais des avancées ont été faites dans le domaine des cancers digestifs. Nous citons ici quelques grandes études à initiative française.
Pour le cancer colo-rectal : participation au consortium international IDEA, avec l’apport de 2010 malades, permettant de proposer un raccourcissement de la chimiothérapie adjuvante du cancer du côlon à 3 mois par un schéma XELOX pour les stades III bas risque [44] ; l’étude PRODIGE 23 a mis en évidence l’intérêt d’un traitement néo-adjuvant renforcé pré-opératoire dans la prise en charge du cancer rectal localisé ; les études PETACC 8 et PRODIGE 9 sont certes négatives mais on permis de montrer l’absence d’intérêt l’ajout du Cetuximab à la chimiothérapie adjuvante FOLFOX et l’absence d’intérêt du Bevacizumab seul en entretien post-chimio pour cancer métastatique [45, 46].
Dans le domaine du cancer du pancréas qui est un problème majeur pour les années qui viennent en raison de l’augmentation non maitrisée de son incidence, la recherche académique française en oncologue digestive a imposé deux nouveaux traitements de référence pour les maladies métastatique et pour le traitement post opératoire avec le développement de l’association FOLFIRINOX [47, 48]. Rajoutons l’essai POLO, certes industriel, qui a inclus des patients de l’hexagone en deuxième ligne de cancer pancréatique métastatique porteurs d’une mutation BRCA1/2 avec intérêt du premier traitement ciblé apportant un gain de survie, par inhibition des PARP (poly(ADP-ribose) polymérase – Olaparib) [49]. D’autres essais sont aussi remarquables par leur apport en pratique dans les autres localisations digestives [50, 51] y compris dans les tumeurs endocrines digestives qui sont en pratique traitées par les hépato-gastroentérologues très présents dans le groupe français des tumeurs endocrines [52-54].
Concernant le traitement du CHC, longtemps sans option thérapeutique médicamenteuse, l’innovation dans le domaine des traitements curatifs a été jusqu’à présent à l’honneur. Que ce soit à travers le développement des techniques d’ablations percutanées regroupant aujourd’hui des techniques aussi diverses que les thermoablations ou l’électroporation irréversible, ou la résection chirurgicale laparoscopique, les équipes multidisciplinaires françaises regroupant hépato-oncologues, radiologues interventionnels et chirurgiens hépatiques sont reconnues pour leur expertise et leur savoir-faire.
L’arrivée récente des premiers signaux des immunothérapies a permis de faire converger recherche académique et industrielle : plusieurs « ISR » (Investigator Sponsored Research) français ont été récemment acceptés et ouverts pour combiner immunothérapie en situation néoadjuvante et adjuvante avec des traitements curatifs ou non (essais NIVOLEP, TACE-3, AB-LATE2).
Ces essais à financement industriel et promotion académique permettent par ailleurs de constituer des biobanques séquentielles utiles au développement de biomarqueurs de réponse aux molécules étudiées, une approche académique faisant en général cruellement défaut dans les essais industriels de phase 3. Bien en amont de ces situations thérapeutiques, la France s’est illustrée dans une recherche transversale productive et reconnue sur les mécanismes génomiques de la carcinogénèse hépatique, couvrant ainsi les champs multiples de la génétique constitutionnelle et fonctionnelle [55-57]. Enfin, ce partenariat « public-privé » sera également favorisé par la cohorte CHIEF sus-mentionnée, véritable plateforme de développement d’études de phase IV lorsque les immunothérapies seront approuvées : l’apport des équipes académiques françaises pour l’affinement des indications de ces molécules sera déterminant pour rationaliser ces prescriptions.
La France est aussi très active dans le recherche translationnelle qui est certes greffée de façon ancillaire sur les grands essais thérapeutiques de phase 2 ou 3 mais aussi au travers d’études menées par les équipes de recherche (essentiellement INSERM et CNRS) en s’appuyant sur des cohortes clinico-biologiques prospective uniques en leur genre en ne citant que les cohortes nationales FREGATE (French EsoGastric Tumours) et BACAP (Base Clinico-Biologique de l’Adénocarcinome Pancréatique) [58, 59]. De nombreuses équipes de recherche assurent une recherche translationnelle de haut niveau dans les domaines du cancer du côlon, du pancréas, du foie et de l’œsophage. Les équipes françaises sont également en pointe sur l’utilisation des nouveaux marqueurs circulants comme l’ADN tumoral circulant pour optimiser les stratégies thérapeutiques (désescalade ou intensification) avec plusieurs études interventionnelles en cours (PHRC-K) ou en développement.
La recherche en épidémiologie est aussi active via des unités de recherches et CIC (Centres d’Investigation Clinique) dédiés en s’appuyant sur le réseau des registres des cancers (réseau FRANCIM avec tout particulièrement les registres de Bourgogne, Calvados et Finistère dédiés aux cancers digestifs).
RECHERCHE SUR LES MICI : Les maladies chroniques de l’intestin, rectocolite hémorragique et maladie de Crohn sont aussi en augmentation d’incidence et affectent souvent des patients jeunes qui vont devoir supporter le poids d’une affection chronique avec un retentissement physique, psychologique et social. La prise en charge vise à mettre la maladie en rémission prolongée. Ces 20 dernières années ont vu le développement de nouveaux traitements appelés « biothérapies » à base d’anticorps ou d’inhibiteurs synthétiques dirigés contre les molécules pro-inflammatoires de la muqueuse intestinale. Outre les essais cliniques de ces nouvelles molécules, des stratégies de traitements de première, deuxième lignes et d’entretien ont été développées avec succès. En France, le GETAID (Groupe d’Etude Thérapeutique des Affections Inflammatoires du tube Digestif) s’est fixé pour objectif la réalisation d’études multicentriques de stratégie thérapeutique. La GETAID regroupe actuellement 54 centres d’Hépato-Gastroentérologie pour la plupart français. Ce sont des essais dits « institutionnels » et nous en citerons 4 : l’essai randomisé contrôlé CREOLE ayant permis de valider l’apport des anti-TNF alpha dans la maladie de Crohn iléale avec sténose [60], l’essai randomisé contrôlé TAILORIX sur l’intérêt du « Therapeutic Drug Monitoring » systématique chez les patients sous biothérapie (en collaboration avec les équipes belges et hollandaises) [61], la cohorte PROTECT sur l’intérêt des anti-TNF alpha dans les RCH de localisation purement rectale (la plus grande cohorte existante de ce type) [62] et l’essai randomisé contrôlé SPARE sur la « désescalade thérapeutique » (résultats en cours d’analyse).
Dans le cadre des essais de l’industrie pharmaceutique avec participation française retenons l’essai randomisé contrôlé de phase 3 UNIFI validant l’Ustékinumab dans la RCH, l’essai randomisé contrôlé de phase 3 OCTAVE validant le Tofacitinib dans la RCH, l’essai randomisé CALM ayant validé l’intérêt du « tight control » dans la maladie de Crohn et l’essai randomisé VARSITY comparant en « head-to-head » l’Adalimumab versus le Vedolizumab dans la RCH [63-66].
La recherche en épidémiologie des MICI est aussi très active en France avec le registre EPIMAD qui en collaboration ou non avec le GETAID a mené de grandes études longitudinales sur le suivi et la compréhension des diverses formes cliniques de maladie de Crohn ou de RCH mais aussi des études sur leur distribution géographique et leurs facteurs de risques écologiques [67-69]. Citons enfin les études basées sur la cohorte Nutrinet-Santé avec laquelle à partir de plus de 100 000 volontaires certains facteurs alimentaires protecteurs (régime riche en zinc) ou non [70, 71] ont été identifiés dans le cadre des MICI.
Pour ce qui est de la recherche « d’amont » et translationnelle, les chercheurs français se sont illustrés dans la démonstration et le démembrement de plusieurs concepts et mécanismes moléculaires au cours des MICI. Citons le rôle de médiateurs lipidiques identifiés comme des effecteurs de protection intestinale (Protectin D1 DPA, Resolvin D5 n-3 DPA) [72]; les effets d’inhibiteurs sélectifs des Janus Kinases (JAK) [73]. Le rôle des lymphocytes a été mis en évidence en ce qui concerne les CD4+ sur l’induction d’un phénotype inflammatoire chronique en l’absence d’IL-15 (dont le rôle bénéfique au cours des MICI a été suggéré) [74]. De même, la surexpression des voies de signalisation à l’IL-7 et de son récepteur est reconnue comme facteur d’échec de divers traitements [75]. Soulignons enfin, le concept original de la stimulation du nerf vague comme nouvelle approche thérapeutique [76].
RECHERCHE SUR LE MICROBIOTE : Alors que l’on connaissait depuis longtemps l’existence de la flore intestinale, la découverte du rôle du microbiote intestinal dans certaines maladies chroniques a ouvert un large champ d’investigation en particulier dans le domaine des maladies inflammatoires. Au-delà du microbiote, des études récentes ont mis en évidence le rôle important du mycobiome (ou mycobiote qui est défini par l’ensemble des espèces fongiques vivant dans et sur un organisme vivant) dans les MICI [77]. Elles ont aussi identifié la « dysbiose du mycobiote » chez des patients atteints de cholangite sclérosante [78]. Le rôle protecteur du tryptophane issu du métabolisme du microbiote a été mis en évidence en situation d’inflammation intestinale [79]. De nombreuses études se sont enfin intéressées à l’identification des molécules responsables des interactions hôtes-microbiote. Récemment, les familles de N- Acyl homoserine lactones ont été identifiées dans le microbiote humain, comme exerçant un rôle protecteur sur les cellules épithéliales [80]. Enfin, il a été démontré que l’épithélium intestinal était capable de produire, dans des conditions physiologiques, de la thrombine active, qui libérée à la surface apicale de la muqueuse intestinale, est capable de « contenir » l’invasion des biofilms bactériens, protégeant ainsi les cellules épithéliales intestinales (comme le font aussi les protéases intestinales) [81].
RECHERCHE SUR LES TROUBLES MOTEURS ET L’INTESTIN IRRITABLE : Au plan de la recherche clinique, les investigateurs français sont très actifs avec des études importantes menée dans le cadre de la caractérisation des troubles moteurs de l’œsophage, de l’estomac et de l’intestin [82-85]. Nous soulignerons par exemple l’approche thérapeutique d’électrostimulation gastrique pour le traitement des gastroparésies et des vomissements réfractaires. Ce traitement permet d’améliorer les symptômes invalidants et chroniques devenus insensibles aux traitements médicamenteux habituels.
En ce qui concerne la recherche translationnelle, des études ont permis de caractériser certains facteurs de sensibilité viscérale intestinale pouvant participer aux symptômes comme les altérations de la signalisation des cellules gliales dans les tissus de patients porteurs de colopathie [86], la sur-production de Trypsin-3 par les cellules épithéliales de patients colopathes et activant les neurones sous-muqueux [87] ou la démonstration du rôle des protéases de type 1 (PAR1) [88]. Enfin, une étude a récemment démontré que l’administration orale de lactose ou de fructo-oligosaccharides chez la souris provoque des signes d’hypersensibilité, associant une augmentation de mastocytes [89]. En conséquence, des agents anti-glycation pourraient réduire la douleur viscérale et l’hypersensibilité caractéristique des patients porteurs de troubles fonctionnels intestinaux.
RECHERCHE EN ENDOSCOPIE : Ces dernières années les investigateurs français ont développé des concepts et des traitements innovants en endoscopie. Ils ont donc répondu « présents » dans le développement et l’évaluation des nouvelles techniques y compris à un stade pré-clinique. En d’autres termes, l’évaluation des nouvelles procédures, se substituant souvent à la chirurgie, est menée à la fois chez l’animal et au cours d’essais cliniques pilotes par les endoscopistes gastroentérologues français. Citons par exemple les anastomoses gastro-jéjunales entièrement réalisées par voie endoscopique pour traiter les sténoses duodénales. Les myotomies per-endoscopiques (POEM pour Per Oral Endoscopic Myotomy) ont été développées par les gastroentérologues au niveau de l’œsophage et du pylore afin de traiter respectivement les achalasies primaires et les gastroparésies. L’innovation dans le cadre des dispositifs intra-luminaux per-endoscopiques a été appliquée au traitement endoscopique du reflux gastro-œsophagien. De grandes études randomisées (ou non) et multicentriques ont été menées dans le cadre du traitement des tumeurs ampullaires que ce soit par exérèse endoscopique (ampullectomie) ou par application de la radiofréquence. Toujours dans le cadre du traitement des tumeurs digestives, la dissection sous muqueuse a été développée pour les tumeurs colo-rectales. Citons enfin les essais menés dans le traitement des complications de la « sleeve gastrectomie » pour obésité morbide, le traitement de la lithiase de la voie biliaire principale et le dépistage des lésions pré-cancéreuses du syndrome de Lynch [90-99].
La France a été à l’origine du développement de l’échoendoscopie digestive avec le Japon, les Pays-Bas et l’Allemagne : elle est encore positionnée dans le cadre de l’évaluation des pratiques et des traitements innovants guidés sous échoendoscopie. En effet, des essais ont été menés pour évaluation de la cytoponction des tumeurs solides, avec tests de nouvelles aiguilles mais aussi sur le rôle de la microscopie confocale pancréatique au moyen de sondes de microscopie miniaturisées et amenées in situ sous contrôle échoendoscopique. En matière d’innovation thérapeutique, toujours guidée sous échoendoscopie, des essais uniques ont été conduits dans le cadre de la radiofréquence des tumeurs neuroendocrines pancréatiques ou de la thérapie génique in situ des adénocarcinomes pancréatiques [100-103].
RECHERCHE EN PANCREATOLOGIE : En dehors de la recherche sur le cancer du pancréas, les investigateurs français ont largement contribué à la caractérisation et la description de l’histoire naturelle des affections bénignes et/ou pré-cancéreuses du pancréas exocrine. Ces études concernent les tumeurs kystiques (cystadénomes séreux, Tumeurs Intracanalaires Papillaire et Mucineuses Pancréatiques/TIPMP), mais aussi les pancréatites chroniques, en particuliers d’origine génétique. Grâce à ces études une meilleure connaissance de ces pathologies et en conséquence une meilleure prise en charge des patients ont pu être obtenues et ce en collaboration avec nos confrères radiologues et chirurgiens digestifs [104-106].
RECHERCHE SUR LA BIO-INGENIERIE EN HEPATO-GASTROENTEROLOGIE : Une dynamique en France s’est amorcée sur ce sujet depuis quelques années qui doit être à l’origine de nombreuses applications cliniques [107]. Néanmoins, les efforts doivent être redoublés si la France veut être compétitive. Comptons sur le soutien de nos institutions avec l’instauration de programmes de recherche ambitieux. Dans cet objectif, le projet de recherche en cours iLite (innovation in liver tissue engineering) qui s’inscrit dans le cadre des programmes d’investissements d’avenir est un bon exemple. Certaines applications cliniques telles que la transplantation d’organoïdes hépatiques pour pallier l’insuffisance hépatique dans certaines situations constituent des enjeux majeurs. Leur démonstration est déjà faite en préclinique. Bien sur le développement d’organoïdes est aussi nécessaire pour la modélisation de différentes pathologies. Des exemples récents concernant la modélisation de pathologies hépatiques, intestinales et des cancers épithéliaux en constituent de bons exemples. Une autre application clinique essentielle réside dans le développement de systèmes sur puces. Le développement de foie sur puces est essentiel pour appréhender des études toxicologiques et aussi s’affranchir d’une étape préclinique couteuse et contestable sur le plan éthique.
C. Que doit-on faire à l’avenir ?
L’avenir doit faire face à plusieurs défis, tout d’abord l’extraordinaire champ d’investigation que nous pouvons avoir dans les maladies digestives, et pour ne citer que les cancers, les maladies chroniques du foie, les maladies chroniques de l’intestin, et les troubles fonctionnels intestinaux, avec tous les moyens à mettre en œuvre dans le domaine de la recherche translationnelle, de la recherche appliquée, et aussi de la recherche thérapeutique. Il y a aussi le défi important de l’endoscopie et dans ce contexte l’intelligence artificielle et le traitement des images qui devront révolutionner cette partie de notre spécialité, avec l’évolution technologique des traitements et du diagnostic qui est toujours en marche.
Le défi à relever mais qui peut être un handicap est l’extraordinaire dispersion de ces thèmes de recherche, et la nécessité d’avoir des acteurs hautement spécialisés dans les différents domaines, et pouvant trouver aussi échos au sein des unités de recherche mais aussi des structures de recherche privées. Par ailleurs, notre démographie médicale est mise à mal par la restriction du nombre de praticiens hépato-gastroentérologues formés actuellement et peut-être à l’avenir, qui met en péril évidemment la pratique quotidienne mais réduit d’autant le nombre d’acteurs pouvant s’investir dans la recherche en hépato-gastroentérologie. C’est un problème qui n’est pas propre à e notre spécialité mais qui compromet l’avenir dans le domaine du développement de la recherche. De plus, les carrières universitaires et de recherche sont moins attractives en général car nécessitent plus d’investissement dans des structures le plus souvent publiques apportant un soutien et une reconnaissance faibles et une rémunération peu adaptée en début de carrière.
En ce qui concerne la recherche en hépatologie, le PHRC est une opportunité pour les hépatologues de conduire des essais cliniques de haut niveau, particulièrement dans les situations ou l’industrie pharmaceutique est peu présente, voire absente. Les succès sont nombreux, que ce soit dans les domaines de l’hypertension portale, de l’hépatite alcoolique sévère ou des complications hémodynamiques et infectieuses du cirrhotique. Les défis qui s’ouvrent à notre communauté sont d’autant plus excitants que la partie « virologique » ne représente plus un enjeu scientifique de premier ordre. La promotion d’études ou d’essais académiques doit se multiplier en dépassant les obstacles liés à la diminution des financements alloues à la recherche clinique d’un point de vue général, et ceux de l’ANRS qui nous a tant aides ces dernières années. Dans ce contexte qui s’impose à nous, il faut développer des programmes de formation MD/PhD pour les plus jeunes, afin de maintenir leurs rattachements indispensables aux instituts de recherche. La structuration de notre recherche en réseaux de collaborations, à travers des groupes de réflexion et de travail comme ceux de plus en plus productifs mis en place par l’AFEF nous aidera à construire des projets ambitieux qui s’inscriront dans le temps ; le meilleur exemple sera la cohorte nationale de CHC CHIEF qui s’appuiera sur les infrastructures de soin dédiées et notamment les RCP. Les partenariats mixtes publics/privés (industriels-académiques) doivent se renforcer notamment dans le cadre du CHC, dont la prise en charge sera plus que jamais à l’avenir transdisciplinaire en combinant l’innovation des traitements physiques avec de nouvelles molécules. Enfin, le consortium HECAM (HEpatocellular CArcinoma Multi-technological) : Consortium multi-technologique pour le diagnostic précoce et l’amélioration du traitement du CHC divers partenaires académiques (APHP, Inserm,…) et industriels. Un investissement conséquent de la Banque Publique d’Investissement (BPI) a en effet permis à ces différents partenaires de s’organiser en consortium et de développer plusieurs axes de recherche (Work Packages) centrés sur la prise en charge du carcinome hépatocellulaire (CHC). L’un des buts de cet investissement de la BPI, outre l’intérêt scientifique de ces collaborations, vise à aboutir à l’échéance de 5 ans à l’industrialisation et à la commercialisation de divers produits ou livrables. Enfin, signalons 2 DHU/FHU sur le foie récemment labellisé par un jury international, sur des projets innovants mêlant des acteurs académiques et industriels.
La recherche sur les cancers digestifs hors-CHC se porte bien en France en particulier dans le domaine des essais thérapeutiques. Néanmoins, la recherche translationnelle doit se développer encore plus à l’image de nos collègues européens et surtout nord-américain dont les moyens humains et financiers sont sans commune mesure avec les nôtres. En ce qui concerne les MICI, le défi de la réparation des tissus est lancé : favoriser le retour à l’homéostasie et à un fonctionnement physiologique, en plus de l’inhibition de la réponse inflammatoire, le tout pour apporter de nouvelles ressources thérapeutiques en complément d’approches d’immunosuppression. Une recherche active dans le domaine du microbiote est encore nécessaire dans les années à venir, avec des approches différentes toutefois. Le défi ne sera plus de caractériser les espèces composant le microbiote (ce qui a été largement fait jusqu’à présent), ou d’en caractériser les métabolites mais réellement d’utiliser le microbiote dans des approches de biomarqueurs (espèces ou métabolites) diagnostiques ou prédictifs. Les nouvelles technologies et l’intelligence artificielle doit être enfin intégrées dans notre pratique, en particulier en endoscopie. L’innovation technologique a fait des prouesses dans le domaine de la chirurgie, elle doit avoir les mêmes effets en endoscopie, à nous de les évaluer et valoriser.
Pr Pierre NAHON
Pr Louis BUSCAIL
Remerciements : Pr Rosine GUIMBAUD, Dr Nathalie VERGNOLLE, Dr Camille de BRAUER, Pr Marc BARTHET, Pr Stanislas POL, Pr Pierre-Emmanuel RAUTOU, Pr Alexandre LOUVET, Pr Jean-Charles DUCLOS-VALLEE, Pr Georges-Philippe PAGEAUX, Pr Pierre MICHEL.
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